無菌藥品密封完整性檢測(cè)方法選擇指南

隨著2024年國家藥典委員會(huì)相繼發(fā)布《9650 無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》（第一次）、《9628 無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》（第二次）以及第三次征求意見稿，密封完整性檢測(cè)成為制藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。2025年版《中國藥典》明確規(guī)定，注射劑、生物制品等無菌藥品需采用適當(dāng)?shù)拿芊馔暾詸z測(cè)方法。指導(dǎo)原則中詳細(xì)介紹了多種檢測(cè)方法，包括真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、微生物挑戰(zhàn)法、示蹤氣體法和示蹤液體法等。這些方法各有優(yōu)劣，制藥企業(yè)在選擇時(shí)需綜合考慮產(chǎn)品特性、生產(chǎn)環(huán)境和成本等因素。

本文由濟(jì)南三泉中石技術(shù)服務(wù)旨在為制藥企業(yè)提供科學(xué)的選型依據(jù)，幫助其根據(jù)產(chǎn)品需求和生產(chǎn)實(shí)際選擇合適的密封完整性檢測(cè)方法，從而提升檢測(cè)的準(zhǔn)確性與可靠性，保障藥品質(zhì)量。

密封完整性檢測(cè)的重要性

密封完整性檢測(cè)是無菌藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。藥品包裝的密封性直接關(guān)系到產(chǎn)品的無菌性和穩(wěn)定性，進(jìn)而影響患者用藥安全。隨著監(jiān)管法規(guī)的完善和各地藥監(jiān)部門對(duì)密封性檢測(cè)的持續(xù)關(guān)注，科學(xué)選擇檢測(cè)方法已成為行業(yè)共識(shí)。然而，面對(duì)市場(chǎng)上眾多的檢漏技術(shù)，制藥企業(yè)如何選擇適合自身需求的檢測(cè)方法，成為亟待解決的問題。

以下從產(chǎn)品適用性、檢測(cè)方式（無損/有損）、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)適用性和成本四個(gè)方面，探討密封完整性檢測(cè)方法的選擇要點(diǎn)。

選擇密封完整性法的關(guān)鍵考慮因素

1. 產(chǎn)品適用性

不同包裝形式和內(nèi)容物特性對(duì)檢測(cè)方法的選擇有顯著影響。企業(yè)在選擇檢測(cè)方法時(shí)，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性和實(shí)際測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，而非簡單依賴經(jīng)驗(yàn)判斷。

案例分析：以單抗產(chǎn)品（大分子生物制品）為例，部分觀點(diǎn)認(rèn)為真空衰減法不適用于大分子產(chǎn)品，因其可能因堵孔導(dǎo)致假陰性結(jié)果。然而，Sumspring三泉中石通過Leak-S微泄漏密封性測(cè)試儀（真空衰減法）測(cè)試發(fā)現(xiàn)，有些廠家大分子產(chǎn)品確實(shí)會(huì)出現(xiàn)堵孔現(xiàn)象，造成假陰性的出現(xiàn)，但部分單抗產(chǎn)品的陽性樣品檢出率可達(dá)100%。這表明，檢測(cè)方法的適用性需通過實(shí)際測(cè)試驗(yàn)證，而非一概而論。

建議：

針對(duì)不同包裝形式（如安瓿瓶、西林瓶、預(yù)充針等）和內(nèi)容物（如液體、凍干粉、生物制品），進(jìn)行針對(duì)性測(cè)試。

收集真實(shí)數(shù)據(jù)，評(píng)估檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)確性。

2. 無損檢測(cè)與有損檢測(cè)

檢測(cè)方法分為無損和有損兩類，企業(yè)需根據(jù)產(chǎn)品特性和質(zhì)量控制要求選擇合適的檢測(cè)方式。

高壓放電法：高壓放電法適用于大部分注射液產(chǎn)品，但常被誤認(rèn)為是有損檢測(cè)，可能改變藥品理化性能。Sumspring三泉中石通過Leak-HV高壓放電法密封性測(cè)試儀驗(yàn)證，采用低電壓技術(shù)測(cè)試的輸液類和生物制品在檢測(cè)后理化性能通常無顯著變化。但對(duì)于特定產(chǎn)品，高電壓可能引發(fā)影響，因此需通過實(shí)驗(yàn)確定適用電壓范圍。

其他方法：微生物挑戰(zhàn)法、示蹤液體法等通常為有損檢測(cè)，可能導(dǎo)致樣品報(bào)廢。企業(yè)需權(quán)衡是否接受有損檢測(cè)對(duì)樣品的影響。

建議：

優(yōu)先選擇無損檢測(cè)方法，減少樣品損耗。

對(duì)于有損檢測(cè)，需驗(yàn)證檢測(cè)后藥品理化性能是否受影響。

3. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的適用性

某些方法在實(shí)驗(yàn)室或包裝設(shè)計(jì)階段表現(xiàn)優(yōu)異，但在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)可能面臨限制。企業(yè)在選擇檢測(cè)方法時(shí)，需考慮其在實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境中的可操作性。

案例分析：示蹤氣體法（氦質(zhì)譜法）以高精度著稱，適用于包裝設(shè)計(jì)和研究階段的微小泄漏檢測(cè)。然而，在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，氦質(zhì)譜法的應(yīng)用受限：

藥品包裝通常不填充氦氣，若需檢測(cè)，需將氦氣壓入包裝后再測(cè)試，屬破壞性檢測(cè)，難以被廣泛接受。

氦氣成本高昂，批量檢測(cè)的經(jīng)濟(jì)性較差。

建議：

評(píng)估檢測(cè)方法在生產(chǎn)線的可行性，如設(shè)備操作復(fù)雜性、檢測(cè)速度和環(huán)境要求。

4. 成本考量

檢測(cè)方法的成本包括儀器采購成本和后期使用成本（如耗材、維護(hù)等）。企業(yè)在選擇方法時(shí)需平衡精度、效率與成本。

案例對(duì)比：

色水法：成本低，但靈敏度較低，可能無法滿足高精度要求。

氦質(zhì)譜法：精度高，但儀器和氦氣成本較高，適合研發(fā)而非大規(guī)模生產(chǎn)。

真空衰減法/高壓放電法：設(shè)備成本和使用成本適中，適合多種劑型，性價(jià)比較高。

建議：

根據(jù)預(yù)算和檢測(cè)需求，選擇性價(jià)比高的檢測(cè)方法。

綜合考慮儀器采購、耗材、維護(hù)及人工成本。

總結(jié)與建議

選擇無菌藥品密封完整性檢測(cè)方法是一項(xiàng)系統(tǒng)性工程，需綜合考慮產(chǎn)品特性、檢測(cè)方式、生產(chǎn)環(huán)境和成本等因素。以下為具體建議：

開展針對(duì)性測(cè)試：通過實(shí)際測(cè)試驗(yàn)證檢測(cè)方法的適用性，避免盲目選擇。

優(yōu)先無損檢測(cè)：在滿足檢測(cè)要求的前提下，優(yōu)先選擇無損檢測(cè)方法，降低樣品損耗。

結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際：選擇適合生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作的檢測(cè)方法，確保高效性和可行性。

平衡成本與精度：根據(jù)預(yù)算和質(zhì)量要求，選擇性價(jià)比高的檢測(cè)設(shè)備和方法。

Sumspring三泉中石作為密封性檢測(cè)領(lǐng)域的專家，擁有豐富的檢測(cè)儀器和解決方案，覆蓋多種劑型和檢測(cè)方法，并參與了《無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》的起草工作。企業(yè)可借助專業(yè)技術(shù)支持，制定科學(xué)、高效的檢測(cè)方案。